白血病药物联合PD-1抑制剂增强免疫治疗效果!
索菲不韦 2019-02-27 浏览

程序性细胞死亡蛋白-1(-1)及其配体(-1)抗体是最具代表性的免疫检测点抑制剂,在肿瘤免疫治疗史上具有重要意义。然而,未经选择的实体瘤患者中,-1抑制剂的有效率仅为10%到30%,而最初具有良好治疗效果的患者可能随着药物的长期使用而产生耐药性。因此,如何提高效率、克服耐药性是国内外癌症专家普遍关注和迫切需要解决的问题。

西奈癌症中心研究人员的一项新研究发现了一种药物达沙替尼(),经批准,这大大提高了免疫疗法治疗其他癌症的疗效。他们的研究结果发表在《科学进展》上,标题为“以2增强为目标的反应--1免疫疗法”。针对程序性死亡-1(-1)受体及其程序性死亡配体(-1)的抗体药物主要通过克服患者免疫抑制和激活自身免疫细胞来杀死肿瘤。

不受控制的免疫反应或过度表达的自身抗原可导致炎症组织损伤和自身免疫疾病。为了防止这种情况发生,机体的免疫反应由刺激和抑制信号之间的平衡来调节,这些信号统称为免疫检查点。免疫检查点是免疫激活的重要调节器,在维持免疫平衡和预防自身免疫性疾病中起着关键作用。

活化的细胞是免疫应答的主要介质。细胞表达多种共抑制受体,如淋巴细胞活化基因3(3)、-1和-4。

人体利用这些免疫检查点分子来调节细胞对自身蛋白、慢性感染和肿瘤抗原的反应。不同免疫检查点的分子途径不同。

早在去年,王杰教授的团队就利用和数据库分析了不同途径的基因突变与和新抗原之间的关系,以及它们在预测免疫治疗效果方面的意义。途径中的任何基因突变均被定义为途径突变,8种途径突变中的任何一种都与和新抗原水平的增加呈正相关。

单个通路基因变异的中位数为52(基于-数据),低于先前研究中定义的-水平。在本研究中,前25%的被定义为-,曲线表明,两种途径共突变时,-和新抗原的预测敏感性和约登指数最高,说明两种途径共突变(2基因)能更好地预测-和新抗原的高水平,并有可能从中获益。免疫治疗较高。

2是一个。酪氨酸激酶是一种由纤维胶原激活的受体,在调节胶原细胞相互作用中起着关键作用。

2通过诱导癌细胞的增殖和生长,帮助肿瘤侵入健康组织。虽然达沙替尼被批准的几种受体酪氨酸激酶抑制剂抑制,但它是体内外最有效的2抑制剂,在肿瘤临床试验中应用广泛,因此本研究选用达沙替尼。

研究人员发现,当2被达沙替尼耗尽时,结合两种药物可以提高癌细胞对-1治疗的敏感性,这比单独使用两种药物更有效。候选基因2被介导敲除,用达沙替尼()检测其药理抑制作用。采用小鼠膀胱、乳腺、结肠、肉瘤和黑色素瘤五种不同的肿瘤组织,同一基因模型,研究表明,与单药治疗相比,服用2可提高抗-1治疗的敏感性。

抗-1和2酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼联合应用于治疗肿瘤小鼠导致肿瘤负荷降低。进一步的研究表明,序列和细胞因子分析显示,2缺陷肿瘤和抗-1治疗患者的8+细胞群较高。

在这两种情况下,靶向2和抗-1疗法在不同类型癌症的临床前体内模型中都被证明是非常有效的。新一代癌症免疫疗法强调了实验室发现的重要性,在临床实践中可以迅速发现,跨越各种疾病类型,并为患者提供免疫疗法本身可能无法实现的最佳结果。本研究也为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法,为提高肿瘤免疫治疗效果和预后提供了非常有意义的参考。

参考文献: .1, ..,靶向2可增强反应, -1免疫治疗。来源:基因阳性急性白血病注1。

通过/-检查成人的病情。2。

对于缓解后的治疗,伊马替尼应与化疗结合使用。不能单独使用伊马替尼。

如果条件允许,应进行干细胞移植。三。

伊马替尼、尼洛替尼和波苏替尼不能通过血脑屏障,脑脊液浓度较低。因此,由+诱导的中枢神经系统仍然需要鞘内注射药物。达沙替尼的脑脊液()含量也较低,但其疗效足够。

最好在鞘内注射药物。4。

+对雷帕霉素(一种抑制剂)及其类似物敏感。应用。丙戊酸钠至+-。

同样有效。可用于综合治理。

5。后干细胞移植条件来源:药品名称][通用名称][达沙替尼片][商品名称][成分]达沙替尼片是本品的主要成分。

[适应症]本品用于治疗患有甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受费城染色体阳性(+)慢性粒细胞白血病()的成人慢性、加速和急性期(急性肉芽和急性淋巴瘤)。【包装规格】50【用法用量】由有白血病诊治经验的医师进行治疗。

+慢性患者的推荐初始剂量为达沙替尼100,每日一次,口服。早上或晚上都要花同样的时间。对于+加速期和急性期(急性肉芽形成和急性淋病)的患者,推荐的初始剂量为70,每天两次,分别在早上和晚上服用(见注释)。

不得压碎或切割药片。它们必须全部吞下。

本品可与食物一起服用或空腹服用。治疗持续时间:在临床试验中,治疗持续到疾病进展或患者不再耐受治疗。

尚未研究完全细胞遗传学缓解()后停止治疗的效果。为达到推荐用量,本产品有四种规格:20毫克、50毫克、70毫克和100毫克薄膜涂料。

建议根据患者的反应和耐受性增加或减少剂量。增加剂量:在成人+患者的临床试验中,如果用推荐的初始剂量不能达到血液学或细胞遗传学缓解,慢性患者的剂量可以增加到每天一次140毫克。

对于晚期患者(加速和快速变化),剂量可增加到90毫克,一天两次。不良反应发生时的剂量调整:骨髓抑制:在临床试验中,骨髓抑制可通过中断给药、降低剂量或终止研究治疗来处理。

必要时进行血小板和红细胞输注。造血生长因子可用于抗药性骨髓抑制(如中性粒细胞减少症持续7天以上)患者。

表1总结了剂量调整指南。表1:中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整:=\\“\\”=\\”425\\“=\\”241\\“=\\” /20121025172915.\\“/>非血液学不良反应:如果在达沙替尼的剂量过程中发生严重的非血液学不良反应,必须停止治疗,直到事件发生。

解决了。然后根据最初的事件,适当减少剂量,重新开始治疗。确定零件的严重性。

儿童患者:由于缺乏安全性和疗效数据,不建议18岁以下儿童和青少年使用本产品(见药理学毒理学)“药效学特征[不良反应]。国外安全数据:以下数据是2182名患者在临床试验中接触该产品的总结(初始剂量为100毫克/天,140毫克/天,50毫克/天或70毫克/天)。

一天两次,随访期至少24个月。在2182名接受该产品治疗的患者中,25%的患者年龄大于65岁,5%的患者年龄大于75岁。治疗的中位数是15个月(从0.03到36个月不等)。

达沙替尼治疗组的大多数患者在一段时间内出现不良反应。大多数反应是轻度到中度的。慢性患者15%,加速患者16%,急性粒化患者15%,急性淋病患者8%,+患者8%均因不良反应停止治疗。

慢性患者三期剂量优化研究中,每日100 和1次治疗的患者因不良药物反应而停药的比例低于每日70 和2次治疗的患者(分别为10%和16%),停药和减少剂量的比例低于每日70 和2次治疗的患者(分别为10%和16%)。每天接受100毫克和1次治疗的患者也低于每天接受70毫克和2次治疗的患者。每日一次服用140毫克的晚期和+患者的剂量减少和停药率也低于每天两次服用70毫克的患者。

大多数伊马替尼不耐受的慢性患者可耐受达沙替尼治疗。在慢性的临床研究中,215例伊马替尼不耐受患者中有10例出现3级或4级非血液毒性,程度与以前接受过伊马替尼的患者相同;10例患者中有8例可通过降低伊马替尼的剂量来控制,并可继续接受伊马替尼。

最常见的不良反应包括积液(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发烧。药物相关发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。

如胸腔积液、腹水、肺水肿和心包积液(有或无表浅性水肿)等不良反应普遍被称为“积液”。3级或4级液体潴留的发生率为10%。3、4级胸腔积液和心包积液的发生率分别为7%和1%。

3级或4级腹水和全身水肿的发生率小于1%。1%的患者出现3级或4级肺水肿。

液体潴留的常规治疗是支持性治疗,包括利尿剂或短期激素治疗。虽然本产品在老年患者中的安全特性与年轻人相似,但65岁以上的患者更容易出现液体潴留和呼吸困难。受试者[禁忌症]对达沙替尼或任何赋形剂过敏的患者禁止使用本品。

[注]临床相关相互作用:达沙替尼是细胞色素450()34的底物和抑制剂。因此,当与主要通过34代谢或能调节34活性的其他药物联合使用时,可能存在相互作用(见药物相互作用)。

达沙替尼与酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素等强抑制34的药物联合使用,可增加达沙替尼的暴露量。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中不建议同时使用有效的34抑制剂(见药物相互作用)。

达沙替尼和诱导34的药物(如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂,也被称为圣约翰草)可显著减少达沙替尼的暴露,这可能增加治疗失败的风险。因此,达沙替尼治疗的患者应选择诱导较少34酶的药物(见药物相互作用)。达沙替尼与34基质结合可能增加34基质的暴露。

因此,当达沙替尼与具有较窄治疗指标的34基质(如咪达唑、特非那定、西沙必利、匹莫嗪、奎尼丁、苯扎地尔或麦角生物碱(麦角胺、二氢麦角胺)结合时,应谨慎(见药物相互作用)。达沙替尼联合组胺-2(2)拮抗剂(如法莫替丁)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁可减少达沙替尼的暴露。因此,不建议同时使用2拮抗剂和质子泵抑制剂。

同时,氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在达沙替尼之前或之后至少两小时服用(见药物相互作用)。特殊人群:根据单剂量药代动力学研究结果,轻度、中度或重度肝损伤患者可接受推荐的初始剂量(见用法和剂量)和“药效学和毒理学”药效学特征。然而,该产品应谨慎使用在肝损伤患者(见用法和剂量)。

重要不良反应:骨髓抑制:达沙替尼治疗与贫血、中性粒细胞减少和血小板减少有关。与慢性患者相比,这些事件在晚期患者或+患者中更常见。前两个月应每周进行一次全血细胞计数,然后每月进行一次,或在有临床症状时进行。

通过暂时停止或减少达沙替尼,骨髓抑制通常是可逆的。检测胚胎胎儿毒性。在大鼠中观察到胎儿死亡。

在大鼠和家兔中,以最低剂量达沙替尼(2.5//天[15/2/天]和0.5//天[6/2/天]诱导胚胎胎儿毒性。这些剂量是105?大鼠和兔子的母体 /(0.3倍于每天两次服用70的雌性大鼠)和44?/(0.1倍于人)。

胚胎胎儿毒性包括多发性骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨)、骨化减少(胸骨、胸椎、腰椎和骶骨、前趾、骨盆和舌骨体)、水肿和小肝脏。母乳喂养:目前,有关达沙替尼通过人或动物乳汁排泄的信息不足且有限。达沙替尼的理化数据和现有的药效学/毒理学数据表明,该药物可以分泌到母乳中,不能排除其对哺乳期婴幼儿的风险。

治疗期间应停止母乳喂养。生育能力:达沙替尼对精子的影响尚不清楚。

因此,性行为活跃的男女在治疗过程中应采取有效的避孕措施。[儿科药物]由于缺乏安全性和疗效数据,不建议在18岁以下儿童和青少年使用本产品(见药理学和毒理学‘药效学特征’)。

[老年用药]老年患者未观察到明显的年龄相关药代动力学差异。无需为老年患者推荐特定剂量。

虽然该产品在老年患者中的安全特性与年轻人相似,但65岁以上患者更容易发生液体潴留和呼吸困难事件,应密切观察。*[药物相互作用]可能会增加达沙替尼中活性成分的血浆浓度。体外研究表明,达沙替尼是34的底物。

达沙替尼与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、土霉素等强抑制34的药物联合使用,可增加达沙替尼的暴露量。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不建议全身性使用有效的34抑制剂。

根据体外实验结果,达沙替尼在临床相关浓度下与血浆蛋白的结合率约为96%。达沙替尼与其他蛋白结合药物的相互作用尚未进行研究。

置换的可能性及其临床意义尚不清楚。当达沙替尼连续8天每晚服用600毫克利福平(一种有效的34诱导剂)时,可降低达沙替尼血浆浓度的活性成分下降了82%。其他能诱导34活性的药物(如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂,如圣约翰草)也可能增加达沙替尼的代谢,降低其血浆浓度。

因为因此,不建议将有效的34诱导剂与达沙替尼联合使用。对于适合接受利福平或其他34诱导剂的患者,应使用其他酶诱导率低的药物。

组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂:长期使用2拮抗剂或质子泵抑制剂(如法莫替丁和奥美拉唑)抑制胃酸分泌可能会减少对达沙替尼的接触。在一项针对健康志愿者的单剂量研究中,单剂量前10小时的法莫替丁可使达沙替尼的暴露降低61%。接受该产品的患者应考虑使用抗酸剂,而不是2拮抗剂或质子泵抑制剂(见注释)。

抗酸:非临床数据证实,达沙替尼的溶解性取决于酸碱度。在健康志愿者中,氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂和该产品的组合可分别降低和 55%和58%。

然而,在单次给药前2小时服用抗酸剂时,未观察到达沙替尼浓度或暴露量的变化。因此,抗酸药可在给药前2小时或给药后2小时服用(见注)。达沙替尼可以改变活性成分的血浆浓度。

达沙替尼与34基质结合可能增加34基质的暴露。在一项健康志愿者的研究中,单剂量100毫克达沙替尼分别使辛伐他汀(一种已知的34底物)的和增加20%和37%。不能排除反复服用达沙替尼会增加这种效果。

因此,当已知治疗指标较窄的达沙替尼和34基质同时使百时美施贵宝公司百时美施贵宝公司百时美施贵宝公司达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂时,该产品的主要成分是达沙替尼。[适应症]本品用于治疗患有甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受费城染色体阳性(+)慢性粒细胞白血病()的成人慢性、加速和急性期(急性肉芽和急性淋巴瘤)。

【包装规格】20毫克【用法用量】由有白血病诊治经验的医师进行治疗。对于>+的慢性患者,建议初始剂量为达沙替尼100,每天一次,口服。早上或晚上都要花同样的时间。

患者>+加速期和急性期(急性肉芽和急性淋病)的推荐初始剂量分别为70,每天两次,分别在早晨和晚上服用(见注)。药片不可压碎或切割,但应全部吞下。本品可与食物一起服用或空腹服用。

治疗持续时间:在临床试验中,治疗持续到疾病进展或患者不再耐受治疗。直到完全细胞遗传学缓解()后,才停止治疗。

研究了影响。>为达到推荐用量,本品有四种规格:20、50、70、100薄膜涂料。建议根据患者的反应和耐受性增加或减少剂量。

在成人+患者的临床试验中,如果患者在推荐的初始剂量下未能达到血液学或细胞遗传学缓解,慢性患者的剂量可以增加到每天一次140毫克,而对于晚期患者(加速和快速变化),剂量可以增加到每天两次90毫克。>不良反应发生时的剂量调整:>骨髓抑制:>临床试验中,骨髓抑制可通过以下方式处理:中断给药、降低剂量或终止研究治疗。必要时进行血小板和红细胞输注。

造血生长因子可用于抗药性骨髓抑制(如中性粒细胞减少症持续7天以上)患者。表1总结了剂量调整指南。

>表1:中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整:=\\“\\”=\\” /20121025172915.\\“=\\”241\\“=\\”425\\“>非血液学不良反应:>如果在达沙替尼的剂量过程中发生严重的非血液学不良反应,必须停止治疗,直到事件已解决。然后可以根据初始事件的严重程度,适当减少剂量,重新开始治疗。>儿科患者:由于缺乏安全性和疗效数据,不建议18岁以下儿童和青少年使用本产品(见药理学毒理学“药效学特征”)。

>老年患者:老年患者无外来安全性数据:>以下数据是2182例患者临床试验中接触该产品的总结(初始剂量为每天100毫克、每天140毫克、每天50毫克、每天70毫克,随访期至少24个月)。在2182名接受该产品治疗的患者中,25%的患者年龄大于65岁,5%的患者年龄大于75岁。

治疗的中位数是15个月(从0.03到36个月不等)。>达沙替尼治疗组的大多数患者在一段时间内出现不良反应。大多数反应是轻度到中度的。

慢性患者15%,加速患者16%,急性粒化患者15%,急性淋病患者8%,+患者8%均因不良反应停止治疗。在慢性患者的第三阶段剂量优化研究中,因药物不良反应而中断治疗的患者比例低于因药物不良反应而中断治疗的患者比例。接受治疗的患者(分别为10%和16%)与接受一天两次治疗的患者(70 )相比,每天一次(100 )停药和减少剂量的可能性也较小。

每日一次服用140毫克的晚期和+患者的剂量减少和停药率也低于每天两次服用70毫克的患者。大多数伊马替尼不耐受的患者能耐受达沙替尼治疗。在慢性的临床研究中,215例伊马替尼不耐受患者中有10例出现3级或4级非血液毒性,程度与以前接受过伊马替尼的患者相同;10例患者中有8例可通过降低伊马替尼的剂量来控制,并可继续接受伊马替尼。

最常见的不良反应包括积液(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发烧。药物相关发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。

如胸腔积液、腹水、肺水肿和心包积液(有或无表浅性水肿)等不良反应普遍被称为“积液”。3级或4级液体潴留的发生率为10%。3、4级胸腔积液和心包积液的发生率分别为7%和1%。

3级或4级腹水和全身水肿的发生率小于1%。1%的患者出现3级或4级肺水肿。

传统的治疗方法是支持疗法,235棋牌游戏:包括利尿剂或短期激素疗法。虽然本产品在老年患者中的安全特性与年轻人相似,但65岁以上的患者更容易出现液体潴留和呼吸困难事件。应严格禁止对达沙替尼或任何佐剂过敏的患者使用。

【注】临床相关相互作用:>是细胞色素450()34的底物和抑制剂。因此,当与主要通过34代谢或能调节34活性的其他药物联合使用时,可能存在相互作用(见药物相互作用)。

>达沙替尼与强抑制34的药物(如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦和)联合使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中不建议同时使用有效的34抑制剂(见药物相互作用)。

>达沙替尼与能诱导34的药物(如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂,也被称为圣约翰草)联合使用可显著降低达沙替尼暴露,这可能增加治疗失败的风险。因此,接受达沙替尼治疗的患者应选择诱导较少34酶的药物(见[药物相互作用]。>达沙替尼和34基质可能增加34基质的暴露。

因此,当达沙替尼与具有较窄治疗指标的34基质(如咪达唑、特非那定、西沙必利、匹莫嗪、奎尼丁、苯扎地尔或麦角生物碱(麦角胺、二氢麦角胺)结合时,应谨慎(见药物相互作用)。>达沙替尼联合组胺-2(2)拮抗剂(如法莫替丁)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁可减少达沙替尼的暴露。

因此,不建议同时使用2拮抗剂和质子泵抑制剂。同时,氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在达沙替尼之前或之后至少两小时服用(见药物相互作用)。>特殊人群:>根据单剂量药代动力学研究结果,轻度、中度或重度肝损伤患者可接受推荐的初始剂量(见使用剂量)和药效学特征。

然而,该产品应谨慎使用在肝损伤患者(见用法和剂量)。>主要不良反应:>骨髓抑制:>达沙替尼治疗伴有贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。

与慢性患者相比,这些事件在晚期患者或+患者中更常见。前两个月应每周进行一次全血细胞计数,然后每月进行一次,或在有临床症状时进行。通过暂时停止达沙替尼或降低剂量(见使用剂量和不良反应),骨髓抑制通常是可逆的。

>【孕妇用药】妊娠:目前尚无足够的孕妇服用达沙替尼的资料。动物研究证实了该药物的生殖毒性(见药理学毒理学)。

达沙替尼对人类的潜在危险尚不清楚。除非有明确的需求,否则不应将本产品用于孕妇。

如果在怀孕期间服用药物,必须告知患者其对胎儿的潜在风险。在非临床研究中,大鼠和兔子的胚胎胎儿毒性的浓度低于人类在达沙替尼治疗期间的浓度。

在大鼠中观察到胎儿死亡。在大鼠和家兔中,以最低剂量达沙替尼(2.5//天[15/2/天]和0.5//天[6/2/天]诱导胚胎胎儿毒性。通过人或动物乳汁排出的信息是不足和有限的。达沙替尼的理化数据和现有的药效学/毒理学数据表明,该药物可以分泌到母乳中,不能排除其对哺乳期婴幼儿的风险。治疗期间应停止母乳喂养。

生育能力:达沙替尼对精子的影响尚不清楚。因此,性行为活跃的男女在治疗过程中应采取有效的避孕措施。

[儿科药物]由于缺乏安全性和疗效数据,不建议在18岁以下儿童和青少年使用本产品(见药理学和毒理学‘药效学特征’)。[老年用药]老年患者未观察到明显的年龄相关药代动力学差异。

无需为老年患者推荐特定剂量。虽然该产品在老年患者中的安全特性与年轻人相似,但65岁以上患者更容易发生液体潴留和呼吸困难事件,应密切观察。

*[药物相互作用]可能会增加达沙替尼中活性成分的血浆浓度。体外研究表明,达沙替尼是34的底物。达沙替尼与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、土霉素等强抑制34的药物联合使用,可增加达沙替尼的暴露量。

因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不建议全身性使用有效的34抑制剂。根据体外实验结果,达沙替尼在临床相关浓度下与血浆蛋白的结合率约为96%。达沙替尼与其他蛋白结合药物的相互作用尚未进行研究。

置换的可能性及其临床意义尚不清楚。当达沙替尼连续8天每晚服用600毫克利福平(一种有效的34诱导剂)时,可降低达沙替尼血浆浓度的活性成分下降了82%。其他能诱导34活性的药物(如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂,如圣约翰草)也可能增加达沙替尼的代谢,降低其血浆浓度。

因此,不建议同时使用高效34诱导剂和达沙替尼。对于适合接受利福平或其他34诱导剂的患者,应使用其他酶诱导率低的药物。组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂:长期使用2拮抗剂或质子泵抑制剂(如法莫替丁和奥美拉唑)抑制胃酸分泌可能会减少对达沙替尼的接触。

在一项针对健康志愿者的单剂量研究中,单剂量前10小时的法莫替丁可使达沙替尼的暴露降低61%。接受该产品的患者应考虑使用抗酸剂,而不是2拮抗剂或质子泵抑制剂(见注释)。

抗酸:非临床数据证实,达沙替尼的溶解性取决于氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂和该产品在健康志愿者中的作用。同时,该产品的和可分别降低55%和58%。然而,在单次给药前2小时服用抗酸剂时,未观察到达沙替尼浓度或暴露量的变化。

因此,抗酸药可在给药前2小时或给药后2小时服用(见注)。达沙替尼可以改变活性成分的血浆浓度。达沙替尼与34基质结合可能增加34基质的暴露。

在一项健康志愿者的研究中,单剂量100毫克达沙替尼分别使辛伐他汀(一种已知的34底物)的和增加20%和37%。不能排除反复服用达沙替尼会增加这种效果。

因此,当已知治疗指标较窄的达沙替尼和34基质同时使百时美施贵宝公司百时美施贵宝公司百时美施贵宝公司达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂达沙替尼片剂时,该产品的主要成分是达沙替尼。[适应症]本品用于治疗患有甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受费城染色体阳性(+)慢性粒细胞白血病()的成人慢性、加速和急性期(急性肉芽和急性淋巴瘤)。【包装规格】20毫克【用法用量】由有白血病诊治经验的医师进行治疗。

对于>+的慢性患者,建议初始剂量为达沙替尼100,每天一次,口服。早上或晚上都要花同样的时间。

患者>+加速期和急性期(急性肉芽和急性淋病)的推荐初始剂量分别为70,每天两次,分别在早晨和晚上服用(见注)。药片不可压碎或切割,但应全部吞下。

本品可与食物一起服用或空腹服用。治疗持续时间:在临床试验中,治疗持续到疾病进展或患者不再耐受治疗。

尚未研究完全细胞遗传学缓解()后停止治疗的效果。>为达到推荐用量,本品有四种规格:20、50、70、100薄膜涂料。

建议根据患者的反应和耐受性增加或减少剂量。在成人+患者的临床试验中,如果患者在推荐的初始剂量下未能达到血液学或细胞遗传学缓解,慢性患者的剂量可以增加到每天一次140毫克,而对于晚期患者(加速和快速变化),剂量可以增加到每天两次90毫克。

>不良反应发生时的剂量调整:>骨髓抑制:>临床试验中,骨髓抑制可通过以下方式处理:中断给药、降低剂量或终止研究治疗。如有必要输注血小板和红细胞。

造血生长因子可用于抗药性骨髓抑制(如中性粒细胞减少症持续7天以上)患者。表1总结了剂量调整指南。

>表1:中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整:=\\“\\”=\\” /20121025172915.\\“=\\”241\\“=\\”425\\“>非血液学不良反应:>如果在达沙替尼的剂量过程中发生严重的非血液学不良反应,必须停止治疗,直到事件已解决。然后可以根据初始事件的严重程度,适当减少剂量,重新开始治疗。>儿科患者:由于缺乏安全性和疗效数据,不建议18岁以下儿童和青少年使用本产品(见药理学毒理学“药效学特征”)。

>老年患者:老年患者无外来安全性数据:>以下数据是2182例患者临床试验中接触该产品的总结(初始剂量为每天100毫克、每天140毫克、每天50毫克、每天70毫克,随访期至少24个月)。在2182名接受该产品治疗的患者中,25%的患者年龄大于65岁,5%的患者年龄大于75岁。治疗的中位数是15个月(从0.03到36个月不等)。

>达沙替尼治疗组的大多数患者在一段时间内出现不良反应。大多数反应是轻度到中度的。

慢性患者15%,加速患者16%,急性粒化患者15%,急性淋病患者8%,+患者8%均因不良反应停止治疗。慢性患者三期剂量优化研究中,每日100 和1次治疗的患者因不良药物反应而停药的比例低于每日70 和2次治疗的患者(分别为10%和16%),停药和减少剂量的比例低于每日70 和2次治疗的患者(分别为10%和16%)。

每天接受100毫克和1次治疗的患者也低于每天接受70毫克和2次治疗的患者。每日一次服用140毫克的晚期和+患者的剂量减少和停药率也低于每天两次服用70毫克的患者。大多数伊马替尼不耐受的患者能耐受达沙替尼治疗。

在慢性的临床研究中,215例伊马替尼不耐受患者中有10例出现3级或4级非血液毒性,程度与以前接受过伊马替尼的患者相同;10例患者中有8例可通过降低伊马替尼的剂量来控制,并可继续接受伊马替尼。最常见的不良反应包括积液(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉*骨痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发烧。

药物相关发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。如胸腔积液、腹水、肺水肿和心包积液(有或无表浅性水肿)等不良反应普遍被称为“积液”。3级或4级液体潴留的发生率为10%。

3、4级胸腔积液和心包积液的发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率小于1%。1%的患者出现3级或4级肺水肿。

液体潴留的常规治疗是支持性治疗,包括利尿剂或短期激素治疗。虽然本产品在老年患者中的安全特性与年轻人相似,但65岁以上的患者更容易出现液体潴留和呼吸困难事件。应严格禁止对达沙替尼或任何佐剂过敏的患者使用。

【注】临床相关相互作用:>是细胞色素450()34的底物和抑制剂。因此,当与主要通过34代谢或能调节34活性的其他药物联合使用时,可能存在相互作用(见药物相互作用)。

>达沙替尼与强抑制34的药物(如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦和)联合使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中不建议同时使用有效的34抑制剂(见药物相互作用)。>达沙替尼与能诱导34的药物(如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂,也被称为圣约翰草)联合使用可显著降低达沙替尼暴露,这可能增加治疗失败的风险。

因此,达沙替尼治疗的患者应选择诱导较少34酶的药物(见药物相互作用)。>达沙替尼和34基质可能增加34基质的暴露。因此,当达沙替尼与具有较窄治疗指标的34基质(如咪达唑、特非那定、西沙必利、匹莫嗪、奎尼丁、苯扎地尔或麦角生物碱(麦角胺、二氢麦角胺)结合时,应谨慎(见药物相互作用)。

>达沙替尼联合组胺-2(2)拮抗剂(如法莫替丁)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁可减少达沙替尼的暴露。因此,不建议同时使用2拮抗剂和质子泵抑制剂。同时,氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在达沙替尼之前或之后至少两小时服用(见药物相互作用)。

乙>特殊人群:>根据单剂量药代动力学研究结果,轻度、中度或重度肝损伤患者可接受推荐的初始剂量(见使用剂量)和“药效学特征”[药理毒理学]。然而,该产品应谨慎使用在肝损伤患者(见用法和剂量)。

>主要不良反应:>骨髓抑制:>达沙替尼治疗伴有贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。与慢性患者相比,这些事件在晚期患者或+患者中更常见。

前两个月应每周进行一次全血细胞计数,然后每月进行一次,或在有临床症状时进行。通过暂时停止达沙替尼或降低剂量(见使用剂量和不良反应),骨髓抑制通常是可逆的。>【孕妇用药】妊娠:目前尚无足够的孕妇服用达沙替尼的资料。

动物研究证实了该药物的生殖毒性(见药理学毒理学)。达沙替尼对人类的潜在危险尚不清楚。

除非有明确的需求,否则不应将本产品用于孕妇。如果在怀孕期间服用药物,必须告知患者其对胎儿的潜在风险。

在非临床研究中,大鼠和兔子的胚胎胎儿毒性的浓度低于人类在达沙替尼治疗期间的浓度。在大鼠中观察到胎儿死亡。在大鼠和家兔中,以最低剂量达沙替尼(2.5//天[15/2/天]和0.5//天[6/2/天]诱导胚胎胎儿毒性。

这些剂量是105?大鼠和兔子的母体 /(0.3倍于每天两次服用70的雌性大鼠)和44?/(0.1倍于人)。胚胎胎儿毒性包括多发性骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨)、骨化减少(胸骨、胸椎、腰椎和骶骨、前趾、骨盆和舌骨体)、水肿和小肝脏。母乳喂养:目前,有关达沙替尼通过人或动物乳汁排泄的信息不足且有限。

达沙替尼的理化数据和现有的药效学/毒理学数据表明,该药物可以分泌到母乳中,不能排除其对哺乳期婴幼儿的风险。治疗期间应停止母乳喂养。

生育能力:达沙替尼对精子的影响尚不清楚。因此,性行为活跃的男女在治疗过程中应采取有效的避孕措施。2000年对患者提出了具体的剂量建议。虽然该产品在老年患者中的安全特性与年轻人相似,但65岁以上患者更容易发生液体潴留和呼吸困难事件,应密切观察。

*[药物相互作用]可能会增加达沙替尼中活性成分的血浆浓度。体外研究表明,达沙替尼是34的底物。达沙替尼与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、土霉素等强抑制34的药物联合使用,可增加达沙替尼的暴露量。

因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不建议全身性使用有效的34抑制剂。根据体外实验结果,达沙替尼在临床相关浓度下与血浆蛋白的结合率约为96%。达沙替尼与其他蛋白结合药物的相互作用尚未进行研究。

置换的可能性及其临床意义尚不清楚。当达沙替尼连续8天每晚服用600毫克利福平(一种有效的34诱导剂)时,可降低达沙替尼血浆浓度的活性成分下降了82%。其他能诱导34活性的药物(如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂,如圣约翰草)也可能增加达沙替尼的代谢,降低其血浆浓度。

因此,不建议同时使用高效34诱导剂和达沙替尼。对于适合接受利福平或其他34诱导剂的患者,应使用其他酶诱导率低的药物。组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂:长期使用2拮抗剂或质子泵抑制剂(如法莫替丁和奥美拉唑)抑制胃酸分泌可能会减少对达沙替尼的接触。

在一项针对健康志愿者的单剂量研究中,单剂量前10小时的法莫替丁可使达沙替尼的暴露降低61%。接受该产品的患者应考虑使用抗酸剂,而不是2拮抗剂或质子泵抑制剂(见注释)。抗酸:非临床数据证实,达沙替尼的溶解性取决于酸碱度。

在健康志愿者中,氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂和该产品的组合可分别降低和 55%和58%。然而,在单次给药前2小时服用抗酸剂时,未观察到达沙替尼浓度或暴露量的变化。

因此,抗酸药可在给药前2小时或给药后2小时服用(见注)。达沙替尼可以改变活性成分的血浆浓度。达沙替尼与34基质结合可能增加34基质的暴露。

在一项健康志愿者的研究中,单剂量100毫克达沙替尼分别使辛伐他汀(一种已知的34底物)的和增加20%和37%。你不能排除多次给予的可能性。达沙替尼增加了这种影响的可能性。

标签: 患者治疗药物剂量抑制
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